1. Giới thiệu

Bordetella pertussis sản xuất nhiều yếu tố gây độc. Chúng có thể được phân loại thành hai nhóm chính là chất dính và chất độc. Một số chất dính là thành phần của các vắc xin ho cảo hiện tại (ACV) với các thành phần khác nhau. Các chất dính này bao gồm hemagglutinin sợi (FHA), pertactin (PRN) và sợi nhuyễn (FIM). Hầu hết các chất độc là các protein như độc ho cảo (PT), độc giao cảm và độc tử thương. Các chất độc không phải là protein là chất độc tác nhân tracheal, một đoạn của peptidoglycan và lipo-oligosaccharide (endotoxin). PT đã được khử độc là thành phần chính của tất cả các ACV hiện tại.

PT là yếu tố gây độc chính của B. pertussis [1] và là sự kết hợp của năm phân đơn vị (S1-5) (Hình 1). S1 có hoạt tính ADP-ribosyltransferase sử dụng NAD như nguồn ADP-ribosyl và tín hiệu truyền, các protein G như người nhận ADP-ribosyl [2]. PT được tiết ra qua màng tế bào B. pertussis vào mô xung quanh và do các tác động của PT trong quá trình bên trong tế bào, sẽ xảy ra mất cân bằng điều chỉnh như sự tạo thành không kiểm soát của cAMP, dẫn đến thay đổi chuyển hóa và tê liệt ở các tế bào mục tiêu. S2-5 kết hợp với các phân tử glycoconjugate khác nhau trên bề mặt tế bào của sinh vật nhân thực và tham gia vào quá trình di chuyển của S1 gây độc qua màng tế bào [3]. Lịch sử, trước khi xác định tác động của chỉ một protein, PT đã có nhiều tên thể hiện các đặc tính độc khác nhau của nó: chất kích hoạt tuyến tục, yếu tố nhạy histamine và yếu tố thúc đẩy tăng lượng bạch cầu. Ngoài ra, PT cũng là chất kích thích và chất adjuvant [4].

Vào năm 1974, Yuji Sato và Hiroko Sato báo cáo việc ly lọc và đặc tính các chất kháng hữu ích của B. pertussis được thử nghiệm trên chuột [5]. Điều này dẫn đến việc phát triển và sử dụng ACV, chủ yếu chứa PT đã được khử độc formalin và FHA. ACV đã được sử dụng ở Nhật Bản từ năm 1981. Một trong những lợi ích chính của ACV, so với các vắc xin toàn bộ tế bào (WCV), là loại bỏ endotoxin, là nguyên nhân chính gây sốt và các phản ứng phụ khác liên quan đến vắc xin trước đây. Locht và cộng sự đã mô tả, nhân bản và xác định gen PT, sau đó được xác nhận bởi nhóm của Rino Rappuoli [4,6]. Một vắc xin PT tái tổ hợp đã được phát triển, trong đó hoạt tính enzym được khử trùng thông qua sự chỉnh sửa di truyền chính xác. Sau đó, vắc xin PT tái tổ hợp đã được kết hợp với FHA và PRN và đã được chứng minh có khả năng kích thích miễn dịch và an toàn ở trẻ sơ sinh và tạo ra bảo hộ sớm và kéo dài [7,8,9].

Một vấn đề trong việc hiểu bệnh lý vi khuẩn ho cảo là thiếu biomarker, người cho thấy khả năng bảo vệ chống lại bệnh. Các chất kháng huyết (PT và FHA) là các yếu tố gây độc quan trọng [5]. Lịch sử, đã được biết rằng mức độ cao của kháng thể kết tủa là bảo vệ [10]. Phản ứng kháng kết tủa có liên quan đến FHA, lipo-oligosaccharide, PRN và FIM2 và 3. Kết quả từ các nghiên cứu về các hộ gia đình ở Thụy Điển và Đức cho thấy kháng thể chống PT và PRN có mối tương quan với sự bảo vệ [10,11,12]. Rất có thể, sự bảo vệ là đa yếu tố và liên quan đến cả miễn dịch chất lỏng và tế bào, cả trên bề mặt niêm mạc cục bộ và hệ thống miễn dịch toàn diện [13,14,15,16].

Có hai giai đoạn suy giảm kháng thể chống PT, cả sau bệnh và sau tiêm chủng. Tại Đan Mạch, Dalby và cộng sự đã chỉ ra rằng suy giảm gồm hai giai đoạn, bao gồm một suy giảm nhanh và sau đó là một suy giảm chậm lâu dài, nhanh hơn sau bệnh (nửa đời trung bình 221 ngày) so với sau tiêm chủng bổ sung cho người lớn bằng vắc xin ho cảo đã được khử nhiệt bằng hydrogen peroxide (nửa đời trung bình 508 ngày). Suy giảm kháng thể sau bệnh không phụ thuộc vào tuổi tác [17]. Hallander và cộng sự (2005) nghiên cứu suy giảm sau liều cuối cùng của tiêm chủng ban đầu ở trẻ sơ sinh (lịch trình 2, 4, 6 tháng) trong các thử nghiệm về vắc xin của Thụy Điển với các ACV đã được khử hóa học. Sự suy giảm nhanh ban đầu xảy ra trong 8-9 tháng và trong 65 tháng, 50% trẻ em không có kháng thể phát hiện được chống PT [18].

Đan Mạch là quốc gia duy nhất cung cấp bảo vệ chống ho cảo trên toàn quốc với vắc xin kháng nghịch hydrogen peroxide đơn lẻ, bắt đầu từ năm 1997. Vào năm 2003, đã được giới thiệu 5 năm tiêm bổ sung. Sau năm 2005, tình hình ho cảo dường như khá ổn định (tỷ lệ ở cấp dân số <10/100.000) cho đến khi xảy ra đợt bùng phát vào các năm 2012, 2016 và 2019 [19,20]. Tỷ lệ mắc ho cảo ở trẻ sơ sinh đã cao hơn ở các nước Bắc Âu láng giềng, và một nguyên nhân được cho là thiếu tiêm bổ sung đối với thanh thiếu niên. Tuy nhiên, cần nhớ rằng việc so sánh trực tiếp giữa các quốc gia có các hệ thống giám sát khác nhau về số liệu mắc ho cảo là khó khăn [20,21]. Tiêm chủng tạm thời cho các bà mẹ đã được giới thiệu tại Đan Mạch vào tháng 11 năm 2019 sau khi đợt dịch trên cả nước bắt đầu từ tháng 7 (Bản tin Statens Serum, Số 42/43 – 2019). Tuy nhiên, vào năm 2019, Đan Mạch cũng đã chuyển sang một vắc xin ACV chứa PT và FHA (https://en.ssi.dk/news/news/2019/new-vaccine-formulation-in-the-childhood-vaccination-programme, truy cập vào ngày 15 tháng 5 năm 2021).

Vấn đề với tất cả các vắc xin ho cảo là sự giảm nhanh của sự miễn dịch, đặc biệt là đối với PT. Cũng đã được phát hiện rằng tính miễn dịch của ACV cao hơn ở trẻ sơ sinh so với thanh thiếu niên [16,18,22]. Do hoạt tính enzym của PT gốc bị khử độc để sử dụng trong ACV, thường là hóa học với formaldehyd, glu-ta-ra-ldehyd hoặc hydrogen peroxide, đã được đề xuất rằng việc sử dụng ACV lặp lại kích thích tế bào B ưa thích nhận diện các epitope PT được kích thích bởi điều trị hóa học của độc chất hơn là các epitope đối với PT gốc [23]. Sau đó, đã phát triển các vắc xin vi khuẩn sống suy yếu mới để sử dụng qua mũi xịt mũi để mô phỏng nhiễm trùng tự nhiên [24]. Trong quá trình phát triển tích cực, sẽ cần các vắc xin mới với nhiều chiến lược ngăn ngừa khác nhau và chúng cần được thử nghiệm trên các nhóm tuổi khác nhau. Việc chuyển sang các vắc xin mới sẽ không dễ dàng, vì vắc xin ho cảo là một trong những thành phần chủ chốt trong tiêm chủng cơ bản cho tất cả trẻ em, toàn cầu.

Một số nghiên cứu đã tập trung vào số lượng kháng thể IgG chống PT được tạo ra sau tiêm chủng hoặc nhiễm trùng. Được chấp nhận rộng rãi rằng một số lượng lớn kháng thể chống PT sẽ cung cấp đủ bảo vệ chống lại bệnh [11,25]. Tuy nhiên, phương pháp này không mô tả tính chức năng của kháng thể. Để cung cấp thêm bằng chứng xác định như phổ biến sự ngăn chặn hoạt động thúc đẩy tăng lượng bạch cầu, quá trình nuôi cấy chéo bằng kháng thể [26] và quan trọng là đo lường khả năng trung hòa của kháng thể chống PT, có thể được đánh giá bằng khả năng của các kháng thể ngăn chặn việc phân tụ của các tế bào chuột Hàng C hàng [27,28,29]. Các yếu tố chung khác, chẳng hạn như sự kết hợp của kháng thể và vị trí cụ thể của chúng đến PT, có thể đóng vai trò như các yếu tố cống hiến trong hiệu quả kháng thể trung hòa và loại bỏ độc chất [30,31]. Ngoài ra, quan trọng là hiểu đúng bản chất của cơ chế để sản xuất các kháng thể này như các dân chủ B, bao gồm các dân chủ nhớ (Bmem), đằng sau sự sản xuất kháng thể và cách chúng thay đổi trong suốt cuộc sống [32,33]. Mục tiêu của chúng tôi trong bài đánh giá này là tập trung vào các kháng thể chức năng đối với PT và tác động của chúng đối với việc hiểu rõ hơn về các kháng thể chống PT sau tiêm chủng và nhiễm trùng.